规范肿瘤生物标志物应用 助推甲状腺癌个体化诊疗

近年来，随着甲状腺超声检查被纳入常规的体格检查（简称体检），我国甲状腺结节、甲状腺癌的发现率不断提高。按照目前的发展趋势，可以预计到2020年，甲状腺癌发病率将超过乳腺癌等恶性肿瘤。

甲状腺癌尤其分化型甲状腺癌是人类疾病中研究较为深入的一类癌变。与其他肿瘤类似，甲状腺癌在不同时期，患者的表现各异。随着医学技术的迅速发展，临床医生既要实现疾病诊疗流程的规范化，同时要针对每位患者的个体特性，制定个体化的诊疗方案。

日前，在厦门召开的肿瘤个体化诊治高峰论坛上，复旦大学附属肿瘤医院王卓颖教授、上海交通大学附属第六人民医院陆汉魁教授等国内肿瘤临床和检验领域的专家，通过指南解读和实验室诊断案例分享，深入探讨以甲状腺球蛋白（Tg）和降钙素（Calcitonin）为主的生物标志物在甲状腺癌诊疗中的医学价值。

高灵敏度Tg检测改善分化型甲状腺癌患者管理

分化型甲状腺癌（DTC）占所有甲状腺癌的90%以上。外科手术是DTC的首选治疗手段，美国甲状腺协会（ATA）《甲状腺结节和分化型甲状腺癌的诊疗指南》提出处理DTC的“三步曲”：外科手术+术后选择性¹³¹I治疗+促甲状腺激素（TSH）抑制治疗，成为公认的DTC治疗方案。

目前，DTC患者治疗效果好，平均存活期较长。但没有接受过规范手术的患者5-10年内产生淋巴结转移复发的概率很高，临床医生需密切随访。甲状腺癌复发与患者年龄、肿瘤大小密切相关，通常年龄越小的患者治疗效果越好，且肿瘤越大时，患者复发率和死亡率均较高。除影像学手段外，临床需依靠肿瘤标志物动态检测对治疗过程进行监测，以及时发现该病的复发，实现早期干预和治疗。

Tg是反应正常甲状腺滤泡利用、存储碘的关键性大分子蛋白，生理情况下仅少量释放到血液中。当甲状腺腺体的滤泡受到破坏或增生或甲状腺炎症等，血液中Tg会显著上升。而当有甲状腺自身免疫性炎症时，抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb）也出现在血液中。通常针对甲亢、甲状腺炎等患者，相关甲状腺功能检查都会使用Tg及TgAb检查。王卓颖教授指出：“血清Tg检测是分化型甲状腺癌最关键的血清学指标。对于接受过全甲状腺切除及同位素治疗（即放射性碘-131，¹³¹I治疗）后的患者，这时正常甲状腺组织已经去除。患者血液中Tg的唯一来源就是DTC癌细胞的增生释放所致。这时血清Tg的检测是评价DTC复发和选择后续治疗的重要参考。”如果患者治疗以后，Tg小于1ng/mL，说明体内的肿瘤细胞已基本清除，不再需要重复同位素治疗。按照原来检测下限0.5ng/mL，部分患者需要停用甲状腺制剂2~3周促使血液中TSH升高（或使用人工合成的rhTSH）刺激后，再测量血清Tg升高情况，评价有无DTC病灶的残留或复发。如果检测下限降到0.04ng/mL，Tg水平0.1ng/mL以下的患者就可以不需要进行上述的刺激试验。

关于DTC患者的随访，若患者全甲切除加¹³¹I治疗后，基础Tg水平升高，还需进行超声和其他影像学等辅助检查。如发现为阳性或出现转移、复发，需进一步治疗。若Tg为阴性，可继续6-12个月随访监测其动态水平变化。此外，若发现患者出现淋巴结转移，进行淋巴结穿刺洗脱液Tg检测。诊断准确率高于常规的细胞学检查。

随着早期发现的患者越来越多，基于对整体效果和部分功能保留的考虑，保留部分甲状腺，实施患侧的腺叶（加峡部）切除的患者可能会逐渐增多。过去临床认为，仅在¹³¹I治疗清甲后可以监测Tg随访。现在对未予¹³¹I清甲的患者进行Tg随访也具有临床意义，同样有助于监测患者是否有复发和转移。2015年，ATA的指南指出，对于未进行全甲切除和清甲治疗的患者，也需通过监测动态Tg水平进行评估是否有复发和转移。如在监测3-6个月后患者Tg水平升高，也可以怀疑出现肿瘤复发或转移，与预后密切相关。

陆汉魁教授指出：“需要特别注意的是，10%-25%的人群血液内存有不同程度的抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb），会对Tg检测的准确性产生干扰，因此对患者检查血清Tg时应同时检测TgAb。Tg检测结果解读必须结合临床表现、动态变化、TgAb变化等情况。” 另外，实验室偶尔也会遇到特殊食物或药物等干预因素，影响到Tg和TgAb检测的准确性。

为尽早发现DTC复发、准确判断病情及疗效，临床研究长期以来一直致力于提高Tg检测灵敏度。罗氏诊断新一代Elecsys^® TgII其灵敏度较Elecsys^® Tg更进一步，检测灵敏度提高到 0.04 ng/ml。TgII与Tg检测结果一致性很高，可有效保证监测的连续性，帮助改善DTC患者管理。

指南推荐Calcitonin检测用于甲状腺髓样癌诊断与随访

甲状腺髓样癌（MTC）起源于甲状腺滤泡旁C细胞，其发病及进展与RET（Rearranged during Transfection）原癌基因突变密切相关。据统计，MTC在甲状腺癌中仅占3%-5%，属于一种罕见病。

手术是目前最有效的治疗MTC的方法，在早期阶段治疗效果非常好，中危患者十年生存率也可达93%。但MTC通常无典型症状，大部分患者确诊时已为III期和IV期，且国内医疗机构尚未普遍开展MTC Calcitonin检测，通过其他辅助检查很难区分MTC和其他甲状腺肿瘤，造成很多患者漏诊、误诊，影响后期治疗。

临床上对Calcitonin的来源、分布与生理病理研究仍然存在争议，Calcitonin并不具有明显的降血钙作用，现在主要用于MTC的诊断与随访。2015年，ATA的《修订版甲状腺髓样癌处理指南》将MTC患者重新分级为中危组、高危组和极高危组，建议门诊进行RET基因检测筛查甲状腺结节，从而对患者进行危险评估和选择治疗方法，如确诊为MTC则建议进行全甲切除，监测Calcitonin以使其保持在较低水平。但在中国， RET基因检测技术尚不成熟，临床应用较少。对于极高危型的家族性MTC，除了RET基因检测，Calcitonin水平筛查尤为重要，应在出生后即进行干预；高危患者家族筛查年龄可放宽至5岁。借助Calcitonin检测可以帮助医生早期发现患者并提前干预。欧洲甲状腺学会（ETA）发布的《滤泡上皮细胞分化型甲状腺癌患者管理欧洲共识》推荐使用 Calcitonin 进行甲状腺结节患者筛查，但中国指南尚未将Calcitonin作为恶性甲状腺结节的筛查指标。

在未进行Calcitonin检测情况下，一部分患者可能会被误判为良性结节，不能及时进行全甲状腺切除；若病理报告结果证实为MTC，患者须进行第二次手术，导致手术费用增加和患者心理创伤，且手术相关并发症几率增高。同时由于缺乏术前Calcitonin基础水平值，患者术后随访评估更加困难。

其实，Calcitonin检测值是决定术前临床分期的关键性因素，也是选择甲状腺手术方法的重要参考因素，术前Calcitonin评价可体现患者肿瘤负荷。有学者认为如术前Calcitonin水平超过20pg/mL时建议进行预防性的颈淋巴结清扫，2015年ATA的髓样癌指南指出Calcitonin水平超过200pg/mL时，建议进行双侧预防性的颈淋巴结清扫。临床上，对细胞学检查无法明确诊断的患者，用淋巴结穿刺洗脱液进行Calcitonin检测，可提高诊断准确率。

此外，有部分患者可通过癌胚抗原（CEA）检测发现MTC，因对于C细胞增生、微小癌及限于甲状腺内的MTC细胞几乎均有Calcitonin及CEA共同表达。与此相对，有些晚期恶性度高的MTC其CEA呈高表达，而Calcitonin则可能表达很少（此情况临床并不多见）。表明CEA可能是C细胞早期分化的标志，而Calcitonin为终末分化的标志。2015年ATA的修订指南建议MTC患者同时检测血清Calcitonin及CEA。对于癌细胞分化较差的患者，如CEA增高而Calcitonin水平较低，或CEA及Calcitonin均不高，则预示患者肿瘤负荷较高，治疗效果较差。对于术后MTC患者，推荐Calcitonin检测周期为六个月一次，如六个月检测发现Calcitonin水平倍增，患者五年生存率可能从92%降至25%，复发转移危险因素非常高。

与会专家特别指出，因血液中的Calcitonin生物半衰期较短，血清样本也存在半衰期，Calcitonin检测时要注意从抽血到检测的时间间隔不能太长。此外，其他内分泌相关的肿瘤也会导致Calcitonin水平升高，因此对于Calcitonin升高的患者需加强相关检查，并进行动态和长期性监测。

罗氏诊断Elecsys^® Calcitonin检测已于2014年正式在中国上市，具有良好的灵敏性，可在体内低浓度Calcitonin时仍能提供检测结果，使患者检测和随访更加可靠。Elecsys^® Calcitonin检测试剂通用于cobas平台，具有优良的批间稳定性，更加有利于MTC患者的长期监测。