肿瘤标志物ProGRP助力小细胞肺癌的临床决策

中华胸心血管外科学会肺癌学组组长支修益

由于人口老龄化、城市工业化、吸烟、空气与环境污染、遗传易感等因素的影响，我国肺癌的发病率和死亡率迅速上升。根据《2012年肿瘤登记年报》统计数据显示：肺癌已代替肝癌成为我国首位恶性肿瘤死亡原因。目前，我国每4例恶性肿瘤死亡者中就有1例是肺癌。

肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC约占肺癌的80%，包括大细胞癌、腺癌和鳞癌。相比NSCLC，由于SCLC仅占肺癌的15－20%，因此不管是诊断还是治疗领域，SCLC获得的关注度都较低。但SCLS却是一种恶性化程度更高、病因更复杂的肿瘤，具有快速和侵袭性生长的特点，易发生广泛性坏死和淋巴结转移。

就目前的检测手段而言，CT筛查可以发现早期NSCLC，但是对SCLC并无筛查获益。影像学手段很难发现小的、散在肿瘤病灶上的SCLC。活检虽然可以对SCLC和NSCLC进行确诊，但由于致死性、不稳定的临床状况、非局限性的肿瘤、错误的活检等因素的影响，并非所有患者均可进行活检。

肿瘤标志物检测作为组织病理和影像学检查的有力补充，能为肺癌患者管理提供重要的参考价值。美国临床生物化学学会（NACB）在《肺癌标志物临床指南》（简称《指南》）中推荐胃泌素释放肽前体（ProGRP）用于SCLC鉴别诊断、SCLC术后监测、晚期SCLC化疗的监测和早期复发的监测[i]。

ProGRP：SCLC诊断的重要标志物

目前，临床常用的肺癌肿瘤标志物包括：CEA（癌胚抗原）、CYFRA21-1（细胞角蛋白19的可溶性片段）、SCC（鳞状细胞癌抗原）、NSE（神经元特异性烯醇化酶）和ProGRP（胃泌素释放肽前体）。其中，CEA主要应用于腺癌和大细胞癌，CYERA21-1主要用于腺癌和鳞癌，SCC主要用于鳞癌，NSE和ProGRP都是用于SCLC的特异性标志物。

作为SCLC重要的肿瘤标志物之一，NSE存在着诸多局限性：对早期局限期SCLC敏感性低；在其他恶性肿瘤患者中，也可出现NSE值异常升高；不能使用血浆进行检测，因为红细胞和血小板含有NSE，溶血样本容易出现假阳性等。

      胃泌素释放肽（GRP）属于胃肠激素，主要刺激胃的G细胞分泌胃泌素、参与平滑肌细胞的收缩、促进细胞间的相互作用。SCLC患者往往存在高水平GRP的表达和分泌，但GRP半衰期只有2分钟，稳定性差，难以检测。作为GRP的前体，胃泌素释放肽前体（ProGRP）的半衰期更长、更稳定，可通过血清或血浆样本检测，反映GRP的水平。ProGRP在正常上皮中不表达或表达非常低，在良性肺疾病和上皮来源的肿瘤中有低水平的表达。研究表明，如设定ProGRP的判断界值（cut off）为30 pg/ml，在各种实体瘤，如肺癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、肾细胞癌和神经内分泌肿瘤内对ProGRP进行检测，ProGRP在SCLC中显著升高至66%，远远高于在其他肿瘤内的表达，证明其对SCLC有较好的特异性[ii]。

在一项对比研究中，对175例SCLC和472例NSCLC评估ProGRP和SCC、NSE、CEA、CYFRA21-1、CA125的鉴别诊断价值，发现单一标志物ProGRP对SCLC诊断的敏感性最高，可达76.7%[iii]。SCC、ProGRP、NSE三者联合检测对SCLC的诊断敏感性为79.5%，特异性为99.6%。

ProGRP帮助SCLC治疗监测、预后评估

临床上，ProGRP还能用于监测SCLC治疗效果、复发和预后情况。作为复发监测敏感性最高的肿瘤标志物（敏感性为74%），在SCLC治疗过程中，ProGRP下降水平与治疗疗效呈正相关。ProGRP水平明显降低，提示治疗效果好。ProGRP水平保持稳定或显著升高，提示治疗无效或预示肺癌复发，这时可考虑更换治疗方案。同时，作为肺癌预后评估的重要指标，ProGRP水平与SCLC生存预后相关——治疗前ProGRP水平升高是生存不佳的独立预后因子，建议使用ProGRP对SCLC高危患者进行密切监测。

对于不同组织学类型的肺癌在治疗各个阶段对肿瘤标志物的选择，NACB(National Academy of Clinical Biochemistry)在《指南》中给出了明确的建议，对于缺少组织学结果的非手术患者，当NSE和ProGRP水平升高，提示SCLC；在治疗后和随访阶段使用NSE和/或ProGRP，从而实现对SCLC更好的管理。（见下图）

来自法国、德国、西班牙和中国（首都医科大学宣武宣武医院及北京协和医院）的6家医学中心联合开展了一项ProGRP多中心评估研究，旨在建立欧洲人和中国人表观健康人群的参考值。该研究发现，ProGRP在良性肺部疾病与SCLC的水平分布存在显著差异，可用于SCLC的早期诊断，其鉴别诊断性能优于NSE，联合NSE可以提升SCLC的诊断价值。该研究采用了罗氏诊断Elecsys  ProGRP检测，该检测的抗体设计采用针对ProGRP第48-52个氨基酸和第57-61个氨基酸的单克隆抗体，避开了凝血酶酶切位点，因此可以采用血清和血浆样本进行检测。目前，Elecsys  ProGRP检测已于今年获得欧盟批准，预计将于2014年在中国上市。

[i]Practice Guidelines And  Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic: Lung Cancer (Section  3P)

[ii]Petra Stieber, Inst. F. Klin.  Chemie, Klinikum der Universität München – Grosshadern,  2010

[iii]Molina R et al. „Clinical value of tumormarkers –  current status and future prospects“