我国约85%宫颈癌患者为HPV16/18

HPV16/18高危亚型的风险分层管理作用

——更加有效的宫颈癌筛查举措

江苏省人民医院妇科 尤志学主任医师

人乳头瘤状病毒（HPV）持续感染是宫颈癌及其癌前病变——宫颈上皮内瘤变（CIN）的主要病因。80%的女性一生中都会感染HPV病毒，通常病毒在6-8个月内会自然清除，仅25%会发生癌前病变[i]。宫颈癌早期症状并不明显，发展过程中存在较长的、可逆转的癌前病变期。从一般的宫颈癌前病变发展为宫颈癌大约需要10年时间。如能在癌前病变阶段进行医学干预，宫颈癌治愈率可达98%[ii]。作为目前唯一病因明确的癌症，宫颈癌是唯一可以通过早期筛查、早期发现、彻底防治的癌症。因此，筛查仍是目前预防宫颈癌的关键。

美国宫颈癌筛查指南推荐：高风险HPV基因检测联合细胞学

宫颈病变程度越重，高危HPV感染率越高。在CIN 1、CIN 2 、CIN 3患者中，HPV感染率分别为30%、55%和65%，而99.8%以上的宫颈癌患者体内能检测到HPV感染，HPV阴性者几乎不会发生宫颈癌[iii]。因此，宫颈癌筛查的目的是要发现更多CIN2及更高级别病变，而非检测单纯的HPV病毒感染。

2012年美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜检查与宫颈病理学会（ASCCP）和美国临床病理学会（ASCP）建议，宫颈癌筛查的最佳策略是既能识别可能进展为浸润癌的癌前病变，又能避免对未必会有恶性进展的一过性HPV感染及其相应良性病变的探查和不必要治疗。

目前，临床上常用的宫颈癌筛查方法共有四种：传统巴氏涂片（Pap）、醋酸碘涂抹试验（VIA/VILI）、液基细胞学检测（LBC）和人乳头瘤状病毒核酸检测（HPV DNA）。使用细胞学方法检测CIN2及更高级别病变时的敏感性较低，细胞学对于癌前病变不具有非常好的特异性，实验室间的结果差异大^[iv]，且筛查间隔频繁，至少每2-3年就要进行检测^[v]。而高风险HPV基因检测对于检测CIN2及更高级别病变，比细胞学方法更加敏感，且实验室间结果可重复性增加。

近年来，高风险HPV基因检测以其高灵敏度、快速、客观的特点，联合传统、经济的细胞学检测，成为宫颈癌筛查的最佳方案，并得到美国预防服务工作组（USPSTF）发布的2012年新版宫颈癌筛查指南，以及美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜检查与宫颈病理学会（ASCCP）和美国临床病理学会（ASCP）联合发布的2012年新版宫颈癌筛查指南的推荐。目前，国际上将液基细胞学技术（LBC）和HPV联合检测作为宫颈癌早期筛查的最佳方案，阴性预测值可达99.9%。

根据ACS/ASCCP/ASCP联合出台的宫颈癌筛查指南，对于小于21岁的人群，不建议进行筛查；21—29岁的人群，建议每3年一次的单独细胞学筛查；对于30—65岁的高风险人群，优先推荐每5年一次的HPV基因和细胞学联合筛查；大于65岁的人群，如果之前有合适的阴性筛查结果，可不筛查。

HPV16/18分型：有助于更好的对宫颈癌高风险人群进行风险分层管理

根据来自世界各地的宫颈癌组织标本的研究发现，在世界卫生组织确认的与宫颈癌相关的14种高危型HPV中，HPV16/18型的感染率最高，达70%[vi]。我国一项横跨7个宫颈癌发病率不同地区的19家医院、共纳入1,244个病例的中国宫颈癌HPV型别分布（以医院为基础的）多中心研究[vii]证实，中国不同区域的宫颈癌及宫颈高度病变都是以感染HPV16和18为主，约85%左右的宫颈癌确诊病例属于这两种类型，且HPV16/18的感染率和致癌率都明显高于其他高危HPV型别。

一项入组47,208名女性、持续5年的美国最大型的宫颈癌筛查临床研究——ATHENA研究发现：细胞学漏诊的癌前病变中，有1/3为HPV16和/或HPV18阳性。细胞学阴性但HPV16为阳性的女性，发生CIN2以上病变的风险为13.6%。细胞学阴性但HPV18为阳性的女性，发生CIN2以上病变的风险为7%。细胞学AS-CUS且高风险HPV阳性的女性发生CIN2及更高级别病变的风险，与HPV16和/或HPV18阳性但细胞学阴性的风险相当，应该立刻进行阴道镜检查。

同时，ACS/ASCCP/ASCP观点也认为：HPV持续感染的女性有很大的危险发展为癌前病变；1—2年的HPV持续感染（特别是HPV16），在随后的几年极有可能被诊断为CIN3，甚至更严重；HPV16持续感染1—2年有20%—30%的风险在5年之后诊断出CIN3+。细胞学ASC-US且HPV16或18阳性者发生CIN3+的风险，是细胞学ASC-US/其它hrHPV阳性者的两倍。可见，感染HPV16/18的女性，不论是近期还是远期，进展为高度宫颈病变的风险都远远高于其它HPV型别阳性。

基于此，2013年ASCCP新版指南更新了宫颈癌筛查流程，特别提出要对细胞学阴性、HPV阳性的30岁以上女性进行HPV16/18基因分型检测（见下图）。

由于不同HPV亚型的致病性及预后的差异，对HPV16/18进行分型，将有助于更好地对高风险人群进行风险分层管理，及时发现细胞学正常结果中患CIN的高危人群，以及ASCUS结果中需要更密切随访的人群。而对于其它12种高风险HPV，近期发生CIN2以上病变的风险相对较低，无需进行基因分型。 ASCCP指南中明确指出：不应对16/18以外的HPV进行基因分型。

此外，在鳞癌中，HPV16的感染率为62%，HPV18占8%。在腺癌中，HPV16的感染率为50%，HPV18占32%。可见，相比HPV18和其他高风险HPV型别，在鳞癌和腺癌中，HPV16的感染比例都较高[viii]。而就HPV18而言，其在腺癌中的感染较为普遍，且腺癌有逐渐增长趋势。

新一代的cobas 4800 HPV DNA检测，具有经临床验证的判定标准，是目前唯一可以完成14种高风险HPV病毒株筛查，并同时对HPV16和18进行基因分型的全自动检测方法，已获得美国FDA、欧盟CE认证，并于2012年获得中国CFDA批准上市；其灵敏度高，检测通量高、重复性好，是目前进行HPV基因检测的较好方法，在大样本筛查中具有独特优势，有助于宫颈癌的风险分层，帮助临床更好的对宫颈癌患者进行分层管理。

[i] http://news.xinhuanet.com/health/2013-03/11/c_124441469.htm

[ii] http://oncol.dxy.cn/article/53557

[iii] Walboomers, Jan M.M., Marcel V. Jacobs, M. Michele Manos, et al. Human Papillomavirus is a Necessary Cause of Invasive Cervical Cancer Worldwide. Journal of Pathology. 1999; 189:12-19],[ zur Hausen, H. Papillomavirus and Cancer: From Basic Studies to Clinical Applications. Nat Rev Cancer. 2002; 2(5): 342-50

[iv] Castle PE, Stoler MH, Wright TC Jr,et al. 2011. Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cancer screening of women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA study. Lancet Oncol. 12:880–890.

[v] ACOG Practice Bulletin no. 109: Cervical cytology screening. Obstet Gynecol. 2009;114:1409-1420.

[vii] Chen W,Zhang X,Molijn A,et al.Human papillomavirus type-distribution in cervical cancer in China:the importance of HPV 16 and 18.Cancer Causes and Control,2009,20:1705-1713.:

[viii] de Sanjose S, Quint WGV, Alemany L, et al., for the Retrospective International Survey and HPV Time Trends Study Group Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol. 2010;11:1048–1056.