优化应用肿瘤标志物HE4　改善卵巢癌临床管理

卵巢癌是妇科常见的恶性肿瘤，死亡率居妇科恶性肿瘤之首。在我国，新发卵巢癌的诊断率为十万分之五。由于卵巢癌的临床症状不明显，极易造成漏诊与误诊。逾七成患者确诊时，已处于癌症晚期并已扩散到其它器官，错过最佳治疗时机。人附睾蛋白4（HE4）的出现改善了这一情况。作为一种新的肿瘤标志物，它在良性疾病患者和正常人血清中含量极低，而在卵巢癌组织和患者血清中均高度表达，能够帮助卵巢癌的早期诊断、风险评估及随访监测，显著提高患者生存率。当前，临床医师亟需解决如何最优化应用肿瘤标志物、提高卵巢癌诊断敏感性和特异性两大问题。

近日， “血清肿瘤标志物在卵巢癌诊疗中的临床应用”专家研讨会在上海举行，上海交通大学医学院附属仁济医院狄文教授担任会议主席，中国人民解放军总医院田亚平教授、北京大学人民医院崔恒教授、中山大学附属肿瘤医院刘继红教授、复旦大学附属中山医院潘柏申教授、上海交通大学医学院附属新华医院沈立松教授、北京协和医院杨佳欣教授及复旦大学附属肿瘤医院郭林教授等国内妇科、肿瘤、检验领域的专家深入探讨并肯定了HE4作为一种新的血清肿瘤标志物，在卵巢癌管理中的重要价值。会上，田亚平教授也公布了为期两年的HE4中国人群参考值大型临床研究项目的研究结果，为HE4在中国的临床应用提供了辅助参考，并且将进一步提高HE4在疾病管理中的价值。

HE4助力卵巢癌早期诊断

狄文教授表示，若能实现卵巢癌及早诊断，病灶局限在卵巢内的患者五年生存率可达75-95% ，且极有可能被治愈；若肿瘤发生转移，患者存活率则仅为10%-17%。因此，卵巢癌的早期诊断对于疾病管理以及提高患者生存率至关重要。

目前，卵巢癌诊断主要有两种检测手段。阴道超声检查（TVU）尽管应用较普遍，但是却不能准确检测出肿块是良性还是恶性；且检查结果的解读对临床技师的经验要求很高；另一种常规检测方法是检测糖链多肽抗原125（CA125），虽然这种方法是目前临床上最为常用的判断卵巢癌的参考指标，但CA125的特异性较低，容易出现假阳性。近一半的卵巢癌I期患者并没有CA125水平升高的现象，患者极可能被漏诊。同时，某些良性卵巢疾病也会导致CA125水平升高，造成假阳性。

HE4的高特异性能够有效改善上述问题。HE4单项检测诊断卵巢恶性肿瘤的特异性优于CA125单项检测，使临床医生对检测结果更有信心。一项关于HE4在多种模式卵巢癌筛查的研究表明，对于CA125升高的患者，HE4水平显著高于其他标志物；对于CA125未检测到升高的患者，HE4水平高于正常值，其他肿瘤标志物并不存在显著统计学差异。研究还发现，HE4作为卵巢癌二线筛查（CA125升高的样本），性能优于TVU。因此，在卵巢癌一线或二线筛查都需要包含HE4检测，其对于早期发现卵巢癌具有显著价值。

优化各种肿瘤标志物的应用可以有效帮助早期诊断。通过对9种上皮性卵巢癌肿瘤标志物的筛选证实，CA125和HE4联合应用灵敏度最优。就单一标志物而言，HE4拥有最佳的敏感性和特异性，尤其对早期卵巢癌（Ⅰ、Ⅱ期卵巢癌）检测效果更佳。而当两种相互补充的标志物——HE4与CA125联合应用时，敏感性可进一步增加到92%，有效提高诊断能力。研究表明，HE4联合CA125可以减少30-50%单一肿瘤标志物阴性导致的卵巢癌漏诊，有效降低假阴性结果，大大增加卵巢癌诊断的准确性。

HE4联合CA125检测改善卵巢癌管理

除能帮助医生和患者实现早期诊断外，HE4和CA125联合检测对卵巢癌患者预后评估提供了更好的指标。HE4联合CA125对原发性上皮性卵巢癌患者的手术结局和肿瘤无进展生存期及总生存期的预测价值，受到美国临床肿瘤医学会会议（ASCO）的肯定；德国多个医学中心一项针对卵巢癌诊断项目（OVCAD）登记的275位原发性上皮性卵巢癌患者随访发现，HE4联合CA125在预测卵巢癌手术结果和上皮性卵巢癌患者铂耐药有着显著的价值，第1次以铂类为基础的联合化疗治疗6个月后HE4和CA125水平与铂敏感患者总生存期和无瘤进展生存期显著相关。

还有研究证实：HE4血清水平可以作为判断卵巢癌患者预后的独立指标。卵巢癌化疗前HE4水平升高，患者的无进展生存时间（PFS）和整体生存率（OS）降低，因此，HE4水平可作为PFS和OS的独立预后因素，而CA125尚未显示出独立预后价值。

此外，HE4还是监测卵巢癌患者手术治疗效果和术后随访的重要指标。研究表明，上皮性卵巢癌（EOC）手术治疗后患者HE4水平出现阴转或降低，病情基本缓解。若HE4水平下降后又升高则提示有肿瘤可能复发。事实上，80%的卵巢癌患者术后5年会出现复发，且复发发现的时间越晚预后越差，因此，早期发现复发能帮助患者及时接受二次治疗，提高患者生存率。

一项对于卵巢癌术后患者进行的为期16-20个月的随访监测表明，在复发病例中HE4和CA125均出现升高，但HE4比CA125提前5-8个月，为早期发现复发提供了有力依据。对于出现盆腔肿块的绝经前妇女，HE4权重和特异性更高，因此可以通过HE4检测来进行EOC风险评估。对于高风险人群应及时转诊至妇瘤专科医师接受进一步治疗以提高生存率；对于低风险人群可通过定期检查或接受后续的治疗减轻患者心理压力。对于绝经后妇女，HE4和CA125权重相当，二者联合应用特异性更高，能够有效减少标志物阴性引起的卵巢癌漏诊，帮助EOC风险评估以便进行后续治疗。

HE4中国人群参考值的研究结果指导临床诊疗

狄文教授指出，年龄是影响HE4截断值的重要因素，HE4随着年龄的升高而增高，因此推荐根据年龄不同采用不同截断值筛查卵巢癌高危人群。由于HE4水平表达会根据东、西方人群、年龄增长、良恶性疾病、化疗及手术效果而变化，因此，根据不同人群设定检测值参考区间将有助于优化HE4的临床应用，从而更准确地诊断疾病，而国内恰恰缺乏适用于中国人群的HE4标准参考区间。

2012年，由罗氏诊断联合中国人民解放军总医院、天津市肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、山东大学齐鲁医院、福建医科大学第一附属医院、厦门大学附属中山医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中山大学附属肿瘤医院及新疆医科大学附属肿瘤医院等9家大型三甲医院及肿瘤专科医院联合启动了一项关于卵巢癌诊断新型肿瘤标志物——HE4的多中心、大样本临床研究项目，研究样本量超过2,300例、覆盖了18-95岁的女性，旨在推动建立中国人群HE4水平的参考值范围，同时，通过观察良恶性疾病（包括卵巢癌）受试者的HE4水平，比较观察HE4对卵巢癌诊断的敏感性和特异性，更好地指导中国临床医生使用Elecsys^® HE4检测结果进行临床诊疗。

国外研究数据表明，西方表观健康女性的HE4水平在140pmol/L以下，约98%的女性HE4水平低于这一数值。田亚平教授在研究报告中指出，同西方人群相同，中国表观健康女性HE4水平随年龄增长呈现递增趋势，但总体参考值略低于国外数据，为105.10pmol/L。中国人群参考值研究结果还证实，年龄是影响HE4临界值的重要因素，绝经后妇女较绝经前HE4水平有显著升高。绝经前后妇女HE4的截断值分别为68pmol/L和114pmol/L。这与西班牙和德国两家临床中心利用Elecsys HE4检测方法测定896位女性提供的样本中的HE4检测值得出的结果一致：表观健康的绝经前和绝经后妇女（所有年龄）的第95th百分位数分别为92.1 pmol/L和121 pmol/L。

在此次研究中，9家医院分别采用105 pmol/L 截断值与140 pmol/L 截断值对1,078例良性疾病和1,614例恶性肿瘤的HE4分布进行对比，发现这两种截断值的特异性在大部分良性疾病组中相当；在恶性肿瘤组中采用105pmol/L截断值时敏感度更高，尽管对于绝经前的人群敏感度尚不够理想，但对于绝经后的人群敏感度可达76.7% ，是目前关于恶性肿瘤的敏感度最高的标志物。

该研究对于卵巢癌管理的重要价值是：为卵巢癌的诊断及筛查提供了大样本的中国健康人群的参考值，并对不同的影响因素做了细致的分析，为临床的应用以及进一步的研究提供了重要、详实的参考数据。重要的启示是HE4联合CA125可以将早期卵巢癌诊断的敏感度提高到92%；可以减少30-50%单一肿瘤标志物阴性导致的卵巢癌漏诊，继而帮助医生进一步减少病患的痛苦、减轻病患家庭的经济负担、降低国家相关医疗费用的支出。此外，HE4还有利于监测治疗效果并及早发现疾病复发和转移，改善卵巢癌的诊断与管理。