血清标志物ProGRP有效改善肺癌管理

“血清标志物如何改善肺癌管理”专家会议于4月27日在中华医学会第八次全国中青年检验医学学术会议期间，在济南舜耕山庄成功举办。西班牙巴塞罗那临床医院生化实验室癌症研究中心主任Rafael Molina教授进行了关于“肿瘤标志物在肺癌患者诊疗过程中医学价值”的会议报告。中华胸心血管外科学会肺癌学组组长、首都医科大学肺癌诊疗中心主任支修益教授，复旦大学附属中山医院检验科主任潘柏申教授担任会议主席。来自全国检验和肺癌学科权威专家近90位专家参会，共同呼吁提高对肺癌诊治的关注，重视血清标志物在肺癌管理中的医学价值，尤其是胃泌素释放肽前体（ProGRP）对小细胞肺癌管理的重要临床意义。

支修益教授表示：“肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤，且大部分患者被发现时已是晚期，目前我国肺癌患者的总体5 年生存率仅为10%左右。然而如果能早期发现肺癌，并对肺癌类别进行鉴别诊断，在原发病灶尚未发生局部扩散和远处转移前接受规范治疗，患者5年生存率可达60%以上。随着医学技术的发展，不断涌现出新的肿瘤标志物，其诊断价值也正逐步得到肯定。肿瘤血清标志物检测能够帮助医生更好地筛查高危人群，辅助组织学诊断、鉴别诊断、复发早期诊断和疗效监测等，改善肺癌管理。”

 肿瘤血清标志物帮助肺癌早期诊断、组织分型

《中国原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》在影像学检查和组织病理学检查的基础上，增加了肺癌相关血清标志物的检测。美国临床生物化学协会（NACB）/欧洲肿瘤标志物组织（EGTM）推荐了CEA（癌胚抗原）、CYFRA 21-1（细胞角蛋白片段19）、NSE（神经元特异性烯醇化酶）、ProGRP（胃泌素释放肽前体 ）等血清标志物用于肺癌患者的疾病管理。

Rafael Molina教授提到：“在他的研究中发现，多种肿瘤标志物进行联合检测，可以提供更高的敏感度与特异性，不仅能帮助临床提高对疑似肺癌患者的诊断，同时还可以提示肺癌的组织学分型。对于出现胸痛、呼吸困难、咯血及胸部肿块的高危人群，通过肿瘤标志物的联合检测，可以更好地评估他们的疾病风险，指导最终的诊断和治疗决策的选择。研究证实，针对非小细胞肺癌（NSCLC），结合CEA，CYFRA21-1，SCC（鳞状细胞抗原）和CA 15.3可提高检测敏感性。对于小细胞肺癌而言，特异性的指标是NSE和ProGRP。在研究761例肺癌病例后发现，通过联合检测ProGRP和NSE，以及CEA，CYFRA21-1的水平，可以帮助判断肺癌的组织学类型。比如，当ProGRP与NSE水平升高（ProGRP＞100 pg/mL；NSE＞30 ng/mL），一般提示SCLC；如果NSE和ProGRP水平不升高（ProGRP<100pg/mL；NSE<30ng/Ml），但是其他肿瘤标志物（CEA，CYFRA，SCC）指标升高，应提示是NSCLC。根据这个流程，我们就可以在两个小时内，告诉临床医生患者可能的组织学分析，而且结果证明，是与临床病理结果的符合率是十分高的。”

对比其他肿瘤标志物，ProGRP对SCLC诊断的敏感性最佳，是目前SCLC诊断的首选标志物。由四家欧洲医学中心联合开展的Elecsys® ProGRP多中心临床研究证实，在不同类型的良、恶性疾病中，ProGRP在SCLC中呈现高表达、且浓度上升明显，而在其他恶性肿瘤中表达不明显，证明ProGRP在鉴别SCLC时有良好的特异性。研究表明， ProGRP水平大于150 pg/mL患者中，患SCLC或神经内分泌瘤的可能性为98%。因此，ProGRP可用于肺癌、良性疾病、健康人的鉴别诊断。

中国医学科学院肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、北京大学肿瘤医院也联合完成了一项Elecsys®  ProGRP检测试剂盒（电化学发光法）的临床研究。来自前两家医院的齐军教授与郭林教授也表示，该检测灵敏度、特异性以及批内/批间的精密度均符合国家食品药品监督管理局的要求，Elecsys  ProGRP显示出优秀的精密度，低值CV可稳定在1.1%，高值CV为0.9%，即在不同浓度检测下均非常小，检测稳定可靠，同时通过对抗体的优秀设计，Elecsys  ProGRP检测试剂盒可同时用于血清和血浆样本，结果有良好的相关性，省却了检验科采血的复杂程度，一管血在一个平台上就可以完成多个肺癌血清指标检测，应用前景广阔。

 肿瘤标志物：有效助力肺癌预后、指导治疗

作为肺癌预后评估的重要指标，ProGRP水平与SCLC生存预后相关——治疗后ProGRP水平升高是生存不佳的独立预后因子，建议使用ProGRP对SCLC高危患者进行密切监测。临床上，ProGRP还能用于监测SCLC治疗效果、复发和预后情况。一项纳入34例（其中局限性13例，广泛性21例）SCLC患者进行二药或三药联合化疗方案的研究证实， ProGRP和NSE水平的改变提前反映疗效，并早期发现疾病复发。

针对不同组织学类型肺癌在治疗各阶段对肿瘤标志物的选择，美国临床生物化学学会（NACB）在《肺癌标志物临床指南》建议，对组织学检测结果不明确的非手术患者，当NSE和ProGRP水平升高，提示SCLC；在治疗后和随访中使用NSE和/或ProGRP，实现对SCLC的更好管理。在组织学诊断中，应用肿瘤标志物能帮助临床选择合适的治疗方案，降低诊疗费用，减少合并症和对患者的创伤，进而提高生存率。若 SCLC患者治疗后NSE和ProGRP水平出现升高，则提示该治疗方案可能无效，临床需考虑更换治疗方案。

基于血清学肿瘤标志物的联合检测可提高肺癌诊断的敏感性和特异性的临床价值，国家卫计委组织以支修益教授为组长的专家组联合多学科修订2014年版《原发性肺癌诊疗规范》时，将对肺癌肿瘤标志物的临床科学应用做规范的阐述。参与规范修订的北京大学第三医院张捷教授介绍：“关于肺癌肿瘤标志物的临床作用，第一是辅助诊断、鉴别诊断，在诊断和治疗前都需要做肿瘤标志物的检测。肺癌标志物的联合使用可以提高在临床应用的敏感性和特异性。其次，治疗后应依据肿瘤标志物半衰期的不同，进行第二次检测。根据个人差异，选择两到三个敏感的指标作为观察治疗疗效和患者预后的评估。肿瘤完全切除后，标志物水平下降90%以上或回到原来参考区间，则提示临床治疗有效，否则可能提示切除不完整，或肿瘤已转移。治疗后3年内应每三个月检测一次，3-5年内每半年检测一次，5-7年内每年检测一次，随访中若发现肿瘤标志物指标增高25%，应在一个月内复查，若两次都增高则提示SCLC患者癌症有复发或转移，该提示常早于临床症状和体征的出现。”

支修益教授呼吁：加强多学科合作以推动肺癌综合治疗，加强诊断对临床的指导作用。在当前肺癌治疗中，临床医生与检验科之间应加深合作与沟通，让检验科在肿瘤的预防、诊断、治疗、康复过程中发挥更大的作用。多学科医生应共同合作，建立一个跨学科、多领域的大循环研究机制，共同推进肺癌诊疗有效管理。潘柏申教授认为Dr. Molina在检验报告中附上相关意见和建议的做法非常值得中国检验界的同仁参考和学习，同时也认可此次会议在搭建一个国内外临床和检验专家合作交流平台的积极意义。