生物标志物HE4优化卵巢癌诊疗管理

作为死亡率最高的妇科恶性肿瘤，卵巢癌被称为“沉默的杀手”。因为卵巢位于盆腔深部，其特殊的解剖学结构导致早期病变难以发现。数据显示，当70%以上卵巢癌患者出现腹水及腹腔症状时，通常已处于III期或IV期，其五年生存率仅为25%左右，且随着疾病和分期进展，患者生存率不断降低。若能早期发现卵巢癌，可将五年生存率提高至90%左右，对提高患者预后至关重要。

近日，在中国健康促进与教育协会主办的“肿瘤个体化诊治高峰论坛”上，复旦大学附属肿瘤医院检验科主任郭林教授、天津医科大学附属肿瘤医院妇科肿瘤科吴卉娟博士就卵巢癌血清生物标志物人附睾蛋白4（HE4）在卵巢癌诊疗中的临床应用、HE4联合糖类抗原125（CA125）检测对卵巢癌诊疗的重要价值、以及Elecsys^® HE4中国表观健康人群参考值研究做了深入的分享和探讨。

HE4检测有效辅助卵巢癌临床诊疗

“生物标志物CA125常用于当前卵巢癌诊疗及监测，其表达水平在80%卵巢癌患者和多数III/IV期卵巢癌患者中升高，但在子宫内膜异位症、卵巢囊肿等良性疾病中亦有升高，而在多数I/II期卵巢癌患者中表达水平无明显升高，特异性与敏感度大大受限；此外，虽然CA125可在化疗期间用于随访，但单独使用可能导致某些疾病进展期或复发患者漏检。”天津医科大学肿瘤医院妇科肿瘤科吴卉娟博士指出，“因此，生物标志物HE4凭借更优的敏感性与特异性，能够减少假阴性，帮助早期发现I/II期卵巢癌，在卵巢癌诊疗方面正受到业内广泛关注。”

根据组织学类型，卵巢癌可分为上皮性卵巢癌和非上皮性卵巢癌，其中前者约占90%。近期研究发现，HE4在上皮性卵巢癌中特异性表达升高，同时参与卵巢癌的细胞增殖及侵袭，且在疾病早期、晚期阶段均出现mRNA和蛋白表达水平升高，是卵巢癌最常见升高的标志物，可作为CA125的有效补充。

作为新型卵巢癌标志物，HE4正常人群的表达水平波动在2.4-137.6 pmol/L之间，当前文献推荐的截断值（cut-off）为80-150 pmol/L。其中，年龄是影响HE4水平表达的重要因素，正常人群中HE4表达范围随年龄增长而升高，CA125则无明显变化。同时，HE4表达水平受东西方人种差异、疾病状态、良恶性程度，以及手术和化疗的不同效果影响。此外，妊娠妇女HE4表达水平小于70 pmol/L，在肺部疾病等某些非妇科疾病中，偶见HE4＞140 pmol/L；而在宫颈癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌等恶性肿瘤中，HE4表达水平会明显增高。

就HE4的临床意义而言，通过一项对89例I-IV期上皮性卵巢癌患者的Kaplan-Meier存活曲线分析，提示HE4高水平患者五年存活率（27%）明显低于低水平患者的五年存活率（59%）。由此可见，HE4水平高的患者转归较差，提示HE4对卵巢癌预后意义重大。

通过对比不同病理组织分型的卵巢肿瘤HE4水平发现，卵巢癌HE4值明显高于交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤，表明HE4可以有效辅助鉴别卵巢病理组织分型。同时，HE4单独检测的特异性和阳性预测值较高，联合CA125检测则具有更好的灵敏度，并显著提高阴性预测值和诊断准确率。

2010年，一项国外研究通过对34例卵巢癌患者及70例对照在卵巢癌诊断前18年的样本进行回顾性检测。结果表明，HE4、CA125和间皮素（Mesothelin）在卵巢癌诊断3年前就已明显增高，在诊断1年前已增高至可判断为卵巢癌的水平，证实HE4对于提前发现卵巢癌具有潜在价值。

一项HE4在多种模式卵巢癌筛查中的研究入组112例卵巢癌患者和706例对照，对所有患者进行CA125和HE4联合检测，以及其他血清标志物检测。其中，挑选84例患者与516例对照进行阴道超声检查（TVU），比较TVU及生物标志物筛查性能。研究结果表明，在CA125升高的患者中，HE4表达水平显著高于对照组，提示HE4是二线筛查性能最好的标志物；同时，在CA125检测水平未升高的患者组，HE4水平也高于对照组，其他肿瘤标志物则不存在显著统计学差异；针对39例CA125升高的样本，HE4确认27例，而TVU仅确认17例，HE4作为二线筛查手段，其性能优于TVU。而在一线筛查中，当特异性均为96.9%时，CA125联合HE4检测的敏感性均高于TVU，提示HE4作为卵巢癌一线或二线筛查手段都是必须的，对于发现早期卵巢癌具有显著价值。

HE4联合CA125检测及ROMA指数有效评估卵巢癌风险

由中华医学会妇科肿瘤学分会于2014年4月修订的《常见妇科恶性肿瘤诊治指南》推荐HE4和CA125联合应用。HE4单独检测的敏感性为82.7%，特异性为99%，而联合检测可将卵巢癌诊断的敏感性提高至92%，并减少30%的假阳性率，大大提高诊断准确性。此外，HE4联合CA125可帮助更好的鉴别诊断子宫内膜异位症，更早鉴别I/II期卵巢癌并减少由于单独检测阴性导致的漏诊率，更好地监测卵巢癌患者的治疗效果和复发。近年来，国外多中心研究表明利用CA125和HE4的检测值建立的卵巢恶性肿瘤风险计算法（ROMA）可用于评估绝经前和绝经后的女性盆腔肿块为上皮性卵巢癌的风险，可将94%的上皮性卵巢癌进行正确分类。ROMA于2008年由Moore等创建，是基于绝经状态以及CA125和HE4水平评估卵巢囊肿或盆腔肿块为卵巢癌的风险模型，可有效辅助评估卵巢癌风险，更好地鉴别卵巢良恶性肿瘤，监测卵巢癌患者治疗效果和疾病进展。ROMA不是对血清CA125和HE4检测结果的简单叠加，而是在保持HE4高特异性的同时加入CA125，取得了对卵巢癌较为理想的诊断效果。罗氏诊断ROMA指数中文版APP已于近日正式上线，通过输入患者HE4和CA125检测结果，即可快速进行ROMA风险评估，为临床工作带来了更多便利。

Elecsys^® HE4中国表观健康人群参考值研究辅助HE4精确规范应用

为确定中国人群HE4水平参考值范围，观察卵巢癌等良恶性疾病受试者的HE4水平，比较观察HE4对卵巢癌诊断的敏感性与特异性，进而更好地指导中国临床医生使用Elecsys^® HE4检测结果进行临床诊疗，2012年罗氏诊断联合中国人民解放军总医院等9家大型三甲医院及肿瘤专科医院联合启动了Elecsys^® HE4中国表观健康人群诊断参考值研究项目。该研究入组样本2,351例，涵盖18-95岁的女性。复旦大学附属肿瘤医院检验科主任郭林教授指出：“结果表明，与西方人群相同，中国表观健康女性HE4水平随年龄增长呈现递增趋势，但其总体参考值为105.1 pmol/L，而西方人群为140 pmol/L；同时发现，绝经前、后女性HE4 cut-off值分别为68.96 pmol/L与114.9 pmol/L，绝经后水平显著升高。”该研究为卵巢癌的筛查及诊断提供了大样本中国健康人群参考值，并细致分析了不同影响因素，为临床应用及进一步研究提供了重要、详实的参考数据。