Elecsys^® HE4多中心研究发表 确立中国健康人群HE4参考值

作为卵巢癌血清肿瘤标志物之一，人附睾蛋白4（HE4）在卵巢癌的早期诊断、治疗监测及预后评估中具有重要的医学价值，在临床的应用也日益广泛。但在HE4临床使用过程中，试剂说明书提供的参考范围来源于国外人群研究，由于中西方人种的不同，其正常参考值与中国人群临床所见存在一定差距，并不完全适合中国人群，给卵巢癌的诊断和治疗带来一定困难。因此，在中国用大规模HE4临床实验数据，按照年龄段或绝经前、后区分参考值，为临床提供适合中国健康人群的HE4参考值意义重大。

2012年10月，由中国人民解放军总医院田亚平教授主持的HE4中国人群参考值多中心研究项目正式启动，包括中国人民解放军总医院、天津市肿瘤医院、复旦大学附属肿瘤医院、山东大学齐鲁医院、福建医科大学第一附属医院、厦门大学附属中山医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、中山大学附属肿瘤医院及新疆医科大学附属肿瘤医院在内的9家三甲医院及肿瘤专科医院联合开展研究，通过观察包括卵巢癌在内的良恶性疾病受试者的HE4水平，比较观察HE4对卵巢癌诊断的敏感性和特异性，推动中国人群HE4水平参考值范围的建立，更好地指导中国临床医生使用 Elecsys^® HE4检测结果进行临床诊疗。

2015年，该多中心、大样本临床研究项目总结文章“人附睾蛋白4（HE4）中国人群参考区间研究”在《Journal of Ovarian Research》（《卵巢研究期刊》）上成功发表，率先为卵巢癌的筛查及诊断提供了大样本中国健康人群的参考值。日前，在2015年东方检验医学学术会议期间，复旦大学附属肿瘤医院检验科主任郭林教授就该研究进行了分享解读，并详细阐述了HE4在卵巢癌诊疗与管理中的重要临床价值。

Elecsys^® HE4中国表观健康人群参考值出炉，改善卵巢癌临床管理

该多中心研究共入组样本2,351例，覆盖了18-95岁的女性。为确保九大中心研究数据可组合共同使用，首先在质控环节将HE4高值与低值水平确保在可控范围内，高值与低值分别为370 pmol/L和44.5 pmol/L。同时，为观察雌激素及其他肿瘤标志物对HE4水平的影响，亦对孕酮（Prog）、雌二醇（E2）和糖类抗原125（CA125）进行了检测。该研究将年龄、妊娠情况、绝经状态、民族和吸烟史等其他统计学信息纳入观察范畴，确认其对HE4水平的影响，最终建立起HE4、CA125、Prog及E2四个指标的模型，进而帮助对患者卵巢癌良恶性情况进行判断，为临床应用及进一步研究提供详实的参考数据。

研究发现，中国表观健康人群总体参考值为105.10 pmol/L，略低于西方表观健康女性HE4水平（140 pmol/L）。年龄是影响HE4水平表达的重要因素，健康人群中HE4水平随年龄增长而升高，在年龄较大（＞70岁）的患者中，HE4值升高是正常现象，因此按照年龄划分HE4参考值范围具有重要意义。同时，绝经状态是影响表观健康人群HE4水平的另一重要因素，绝经前、绝经后女性HE4水平的参考值分别为68.96 pmol/L与114.90 pmol/L，绝经后水平显著升高。此外，研究发现Prog与E2均与HE4水平呈负相关。如果患者年纪大，Prog和E2水平低，则HE4水平高。因此，在实际操作中，临床医生需了解考虑患者年龄、绝经状态等影响因素，选择合适的参考值。

在鉴别盆腔肿块和良恶性肿瘤方面，郭林教授表示：“HE4在卵巢癌患者中呈非正态分布，在卵巢相关良恶性肿瘤中变化明显，在绝经前、绝经后均具有统计学意义，同时，随着患者卵巢癌病情进展分期增高，HE4水平随之增高。因此，HE4在鉴别盆腔肿块、良恶性肿瘤中具有重要的诊断价值。”

在复旦大学附属肿瘤医院提供的297例研究样本中，盆腔肿块患者为84例，其中卵巢上皮细胞癌、子宫内膜癌及良性妇科疾病患者分别为50例、10例及24例。通过观察比较HE4和CA125的实验室指标检测值发现，绝经前与绝经后HE4的灵敏度与特异性均优于CA125，其截断值（cut-off）为78.325 pmol/L，以之为截点验证HE4在良性疾病中的诊断特异性及在恶性疾病中的诊断灵敏度，证实HE4对妇科良性疾病不会产生较大影响，而对心衰、肾功能障碍可能产生部分影响。

除鉴别诊断肿瘤良恶性程度之外，HE4浓度水平还可反映疾病发展趋势，用于监测卵巢癌患者手术及化疗效果。患者手术后一周即可检测HE4水平，如治疗有效，HE4水平明显下降，即可判断情况缓解和稳定；若治疗无效，HE4水平无明显变化或呈现升高，则应及时更换治疗方案。与CA125的疗效判断相比，HE4变化幅度更大，对卵巢癌患者预后判断更为有效。关于HE4的检测频率，郭林教授建议：“手术后一年内，每三个月一次，术后两年至三年则每年进行两次检测，术后三年以上建议每年检测一次。如检测发现HE4水平轻微升高，提示可能有复发迹象，建议患者进行影像学检查，确诊复发时可及时治疗，增强临床诊治效果。”

HE4联合CA125检测及ROMA指数优化卵巢癌患者管理

总体而言，HE4单独检测的特异性和阳性预测值较高，联合CA125检测则具有更高灵敏度，并显著提高阴性预测值和诊断准确率。利用CA125和HE4的检测值建立的卵巢恶性肿瘤风险计算法（ROMA）可有效辅助评估卵巢癌风险，更好地鉴别卵巢良恶性肿瘤，并监测卵巢癌患者治疗效果和疾病进展。该多中心研究结果显示：绝经前与绝经后ROMA指数截断值分别为21.181 pmol/L、66.219 pmol/L。根据ROMA值可对盆腔肿块卵巢癌做风险评估，以特异性75%为截点对绝经前、绝经后妇女进行危险分层，发现对于绝经前妇女，≥11.65%为患卵巢上皮癌高风险，<11.65%为低风险；而对于绝经后妇女，则≥31.76%为患卵巢上皮癌高风险，<31.76%为低风险。罗氏诊断ROMA指数中文版APP已于2015年正式上线，通过输入患者HE4和CA125检测结果，即可快速进行ROMA风险评估，为临床工作带来了更多便利。

HE4检测联合CA125以及ROMA指数可大大提高临床医生卵巢癌诊断准确性，郭林教授表示：“推荐临床联合使用HE4和CA125两种肿瘤标志物指标进行鉴别诊断和疗效监测，在提高早期卵巢癌诊断的敏感度、减少漏诊的同时，应用ROMA值更好地评估卵巢癌风险，监测卵巢癌患者治疗效果和疾病进展，及早发现疾病复发和转移，改善卵巢癌诊断与管理。”