新兴独立风险因子 提高心血管疾病风险评估水平

《中国心血管病报告2014》指出，截至2013年，我国心血管病（CVD）患病人数达2.9亿，占我国居民疾病死亡构成的40%以上，是我国居民的首位死因。CVD等慢性病的快速发展，给我国卫生医疗带来了极大压力，其风险评估显得尤为重要。但目前使用的CVD风险预测模型存在限制，传统风险因子均无法识别所有处于风险中的患者，不能完全预示疾病风险。为此，近年来，国内外指南和共识逐渐开始关注新兴CVD风险因子。

日前，在南京举行的中华医学会第十一次全国检验医学学术会议上，中国人民解放军总医院盛莉副教授分享了CVD风险评估现状，并就动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险评估检测进程进行了深入探讨，尤其是进一步阐释了三个新兴独立风险因子：脂蛋白(a)（Lp(a)）、同型半胱氨酸（HCY）和高敏C-反应蛋白（hsCRP）的临床应用价值。盛莉副教授指出：“Lp(a)、HCY和hsCRP这三个新风险因子已被确定为CVD预测进程中的独立风险因子，可与传统高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）结合，形成新的风险评估组合，以辅助CVD诊断，提高CVD风险预测准确率，改善ASCVD患者诊疗。”

Lp(a)：强风险预示因子，亟需标准化试验

Lp(a)结构类似LDL，但含有独特的载脂蛋白(a)（Apo(a)）。当前有关Lp(a)的生理功能仍不明确，但可推测Lp(a)有致动脉粥样硬化和促血栓形成的双重作用。大量临床流行病学调查资料显示，血Lp(a)水平升高是冠心病的独立危险因素，不受吸烟、高血压、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）以及Apo A1与载脂蛋白B（Apo B)）等传统已知危险因素的影响，且与男性冠心病关系尤为密切。

美国心脏学会（AHA）指出，动脉粥样硬化会导致动脉狭窄、薄弱并失去弹性，脂肪在动脉内壁堆积，可引发炎症，减少血液与氧气的输送量。Lp(a)升高可能增加罹患冠心病风险。2012年欧洲动脉粥样硬化学会大会（EAS）出台的《Lp(a)筛查/期望值/管理临床手册》指出，基于文献进一步分析发现，Lp(a)水平较高的个体患CVD风险可增高至50-70%，通过个体数据分析证实，血中Lp(a)浓度每提高3.5倍，冠心病风险增加13%，但缺血性中风发病率受其影响较小。

越来越多研究表明，Lp(a)是除心肌梗死（MI）病史外的最强急性冠脉综合征（ACS）预示因子。同时，Lp(a) 也是非-ST段升高ACS患者预后的重要指标之一。基于JUPITER与AIM-HIGH研究发现，接受他汀类治疗的患者，Lp(a)浓度与CVD剩余风险相关，且独立于LDL-C和其他因素，是剩余CVD风险的强决定因子；最低和最高百分位Lp(a)浓度相比，CVD风险升高了68%。

盛莉副教授指出：“ 由于 Lp(a)结构的复杂性、不同临床研究、不同的试剂检测结果差异较大、不同的标准化水平等因素影响，导致Lp(a)的结果难以互相比较，无法为临床提供可靠的检测结果，Lp(a)还未被广泛认为是冠心病的独立风险因素，因此建立正确的试验十分重要。”EAS为诊断Lp(a)检测提供了清晰指导，明确提出使用摩尔浓度而非质量浓度检测血Lp(a)值标准化试验的重要性，应可溯源至IFCC/WHO（国际临床化学学会/世界卫生组织）参考物质-SRM 2B。Lp(a)值在75 nmol/L（75%）以上的个体，显示CVD患病风险上升。

EAS 2010年一致性意见[1]推荐，对中度和高度CVD风险患者进行Lp(a)筛查。美国国家心脏、肺和血液研究所（NHLBI）也推荐Lp(a)作为ASCVD筛查指标或进行标准化试验。因缺少成熟的商业化试剂供应，近十年来，Lp(a)临床应用研究受到很大的限制。罗氏诊断Tina-quant Lp(a) 二代试剂率先遵循EAS指南、采用nmol/L标准化单位，可溯源至IFCC/WHO SRM2B及参考ELISA方法，采用乳胶增强免疫比浊法，检测Lp(a)颗粒浓度而非总质量，可以得出不受apo(a)多态性影响的准确检测结果，帮助临床医生更准确评估CVD风险。2015年卫生部临检中心Lp(a)室间质评结果显示，其CV值平均仅为3.80%，远低于总体样本CV值（>20%）。新一代试剂适用于罗氏诊断所有生化平台，检测结果一致性更加优秀，已于2014年在中国正式上市。

HCY：冠心病及脑卒中等疾病的独立危险因子

HCY是体内蛋氨酸代谢的中间产物，产生超氧化物和过氧化物，可直接损伤心血管内皮细胞，促进动脉粥样硬化和血栓形成，给小血管密集的大脑带来致命威胁。血浆中总HCY浓度受B族维生素水平、糖尿病、性激素、肾功能、CVD、免疫增殖性疾病等多种因素影响，且在特定病例中，各种因素也常相互影响。

　　作为冠心病的独立危险因子，当HCY上升时，冠心病及MI发病率均明显升高。研究发现[2]，HCY超过正常上限1.7 μmol/L，MI发病危险可上升3.4倍；冠心病患者中，当HCY>15 μmol/l时，4年死亡率可达24.7%，而HCY<9 μmol/l时，死亡率仅为3.8%；HCY每下降3 μmol/l，缺血性心脏病危险下降16%，静脉血栓危险下降25%，卒中危险下降24%。美国和加拿大正在进行三个大规模随机对照试验，包括VISP（Vitamin Intervention for Stroke Prevention）试验、WACS（the Women’s Antioxidant Cardiovascular Disease Study）和HOPE-2（the Heart Outcomes Prevention Evaluation），试图证实降低总HCY水平可减少心脑血管疾病的发生。

HCY也是脑卒中的独立危险因子，在诊断缺血性脑卒中有较高的应用价值。中国-MONICA-北京调查结果显示，HCY每升高5 μmol/L，脑卒中风险增加59%，若伴随高血压，脑卒中风险可增加30倍。此外，研究显示，HCY升高与糖尿病联合，将导致死亡危险性呈指数上升；HCY也是高血压的“大帮凶”，高HCY与高血压联合可导致H型高血压患者心血管风险大幅增高。

盛莉副教授补充道：“HCY还与慢性肾功能衰竭、妊娠疾病、老年痴呆等有密切联系，其浓度变化可增加相关疾病的发生率与严重程度。因此，HCY检测对于疾病风险的评估及诊断意义重大。”美国谷物化学家协会（AACC）建议以下三类临床情况需检测HCY：CVD或高危CVD患者在初诊检测后每3-5年检测，鉴别患病风险及死亡率；对于可疑高胱氨酸尿症人群，需排除或确诊高胱氨酸尿症，监控治疗反应及依从性；而叶酸或B12缺乏人群，则需通过检测确认维生素是否缺乏，监控治疗反应及疾病是否复发。

罗氏诊断同型半胱氨酸（HCY）检测针对孕妇、儿童、成人、老人进行人群分组，并针对不同人群建立总HCY参考值，特异性高，检测结果更为科学准确。

hsCRP：重要的心血管疾病风险预测指标

常规C-反应蛋白（CRP）检验方法可在感染或组织损伤时检测出CRP＞10mg/L的浓度。在90年代中期，产生了更为灵敏的CRP检测方法，可以很好地检测出0.1mg/L-10mg/L低浓度的CRP变化，该浓度CRP与新生儿感染、CVD发生具有密切关系，被称为高敏CRP（hsCRP）。

根据美国食品药品监督管理局（FDA）关于CRP/hsCRP试剂评价标准指南，hsCRP可用作个体CVD风险判定及分层，当与传统ACS实验室指标联合应用时，可用作CVD复发事件的独立预示因子。hsCRP与动脉粥样硬化程度密切相关，成为反映动脉粥样硬化炎性活动的指标，hsCRP升高有引起血栓形成的危险。hsCRP是动脉粥样硬化疾病诊断中最重要的炎症指标，与血脂等指标结合可以多角度反应动脉硬化程度，预测和评估动脉粥样硬化疾病。

在预测冠心病发病率时，hsCRP检测具有潜在重要性。美国一项大规模内科医师健康研究（Physicians’ Health Study, PHS）中发现，hsCRP是中年男性冠心病单一因素预测最有效的方法，但同时建议将hsCRP与胆固醇总量（TC/HDL-C）联合检测以达到最好效果。研究证实，当hsCRP与LDL-C联合检测同处于高水平时，提示患者患病风险高；在患者长期随访中发现，hsCRP与LDL-C同处于高水平的患者生存率很低。盛莉副教授指出：“hsCRP可用于心血管事件首发预测，把hsCRP纳入常规的胆固醇筛查，可不再单独依赖于LDL-C的预测，提高风险预测水平，hsCRP浓度的升高可帮助筛选出胆固醇水平正常、但具有未来心血管病事件的高风险无症状者。”

专家建议需做冠状动脉疾病（CAD）普查或胆固醇水平监测的人群都进行该检测，实现初级预防。当hsCRP < 1mg/L时，提示低风险；当hsCRP水平1 mg/L -3 mg/L，提示中度风险；当hsCRP > 3mg/L时，提示高风险，预示为冠脉综合症易患人群，应采取预防性措施。在二级预防中， hsCRP > 3 mg/L预示心梗发生率或再发生率升高、心梗死亡率增加，经皮冠状动脉腔内血管成形术（PTCA）后发生再狭窄的可能性增大，如患者已确诊为心梗，CRP >10 mg/L，预示患者极具死亡风险。此外，在二级预防中，将hsCRP单独或与心肌钙蛋白T(cTnT)联合检测，特别适合急诊有胸痛症状、但cTnT值正常的患者，此时hsCRP升高预示着短期和长期发病危险增加。

在他汀类药物治疗效果监测方面，JUPITER试验为心血管一级预防领域带来了重要研究结果，提示对于hsCRP ≥ 2 mg/L的健康人群，即使血脂水平正常或达标，仍应积极给予他汀药物控制hsCRP水平以预防冠心病、脑卒中等心脑血管事件。同时将LDL-C和hsCRP分别降至100 mg/dL和2 mg/L以下，被认为是最为理想的他汀类药物治疗效果，这种“双重目标”的治疗概念已被引入心血管疾病临床实践中。从患者经济实用角度来看，hsCRP检测费用远小于其他CVD检查项目费用，且从寿命延长和费用/效果比值这两项指标来看，hsCRP筛查高度有效，美国一些临床医师已将hsCRP检测作为每年健康体检的内容之一。

罗氏诊断C-反应蛋白（hsCRP）检测，采用专利DuREL^®技术，分析灵敏度高，检测范围宽，CV值不超过10%，利用标准化的CRM470参考材料，以提供准确的结果，符合FDA指导文件和AHA/ACC心血管疾病风险评估指南中对于hsCRP检测定义的性能要求和使用建议。

[1] Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status, European Heart Journal (2010) 31, 2844–2853

[2] Wald DS, et al. Br Med J. 2002; 325:1202-8