2014中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见（4）

作者：李兆申 王贵齐 张澍田 来源：中华消化内镜杂志 

    九、治疗

　　（一）治疗原则

　　早期胃癌的治疗方法包括内镜下切除和外科手术。与传统外科手术相比，内镜下切除具有创伤小、并发症少、恢复快、费用低等优点，且疗效相当，5年生存率均可超过90%。因此，国际多项指南和本共识均推荐内镜下切除为早期胃癌的首选治疗方式。

　　（二）内镜下切除术

　　早期胃癌内镜下切除术主要包括内镜下黏膜切除术( endoscopic mucosal resetion，EMR)和内镜黏膜下剥离术( endoscopic submucosal dissection, ESD)。

　　1984年日本学者多田正弘等首次报道EMR用于早期胃癌局部病灶全层黏膜组织大块切除以进行病理学检查，判断肿瘤的浸润深度。1994年Takekoshi等发明尖端带有陶瓷绝缘头的新型电刀（IT刀），使更大胃肠道黏膜病灶的一次性完整切除成为可能。1999年日本专家Gotoda等首先报道了使用IT刀进行早期胃癌的完全切除，2003年将其正式命名为ESD。

　　EMR与ESD适应证最大的区别在于两种方法能够切除的病变的大小和浸润深度不同。EMR对整块切除的病变对有大小限制，、且仅能切除黏膜层病灶；而ESD则无大小限制、可切除SM1层病灶。相比EMR，ESD治疗早期胃癌的整块切除率和完全切除率更高、局部复发率更低，但穿孔等并发症发生率更高。

　　1．EMR:

　　(1)定义：EMR指内镜下将黏膜病灶整块或分块切除、用于胃肠道表浅肿瘤诊断和治疗的方法。

　　(2)分类：EMR大致可归纳为两种基本类型：非吸引法：代表有黏膜下注射·切除法（息肉切除法）、黏膜下注射．抬举一切除法、黏膜下注射一预切一切除法等；吸引法：代表有透明帽法和套扎器法。

　　最为常用的是透明帽法（EMR with a cap，EMRC）和套扎器法( EMR with ligation．EMRL)。EMRC在内镜前端安置透明塑料帽进行吸引、切除，使EMR操作变得更简单方便，能在狭小的操作空间中切除较大病变、并发症少，但切除的病变大小受透明帽大小的限制。1994年Chaves等首次报道了应用食管曲张静脉套扎装置进行EMR操作的方法。

　　该方法圈套器很容易将病变套住，切割过程中视野清晰、凝固完全，易于掌握切除深浅度，局部损伤轻微，术中术后出血等并发症少，较为安全，且切除成功率不受病变部位影响。内镜下分片黏膜切除术(endoscopy piecemeal mucosal resec-tion，EPMR)指将病灶分几部分多次切除，适用于>2 cm的巨大平坦病变且传统EMR无法一次性完整切除。但其切除的组织标本体外拼接困难，不易评估根治效果，且易导致病变切除不完全或复发。

　　(3)疗效：EMR治疗早期胃癌的整块切除率为56. 0%- 75.8%，完全切除率为66. 1%- 77. 6%（表2）。国内缺乏大宗病例报道，大部分研究样本在100例以内，我国EMR治疗早期胃癌的完全切除率为在80%- 95%之间，整块切除率为70%左右。与胃癌外科根治性手术相比，EMR治疗的患者在术后生存率及病死率方面差异无统计学意义，但其术后出血率、病死率、住院时间及住院费用明显更少。

　　2．ESD：

　　(1)定义：ESD是在EMR基础上发展起来的新技术，根据不同部位、大小、浸润深度的病变，选择使用的特殊电切刀，如IT刀、Dua刀、Hook刀等，内镜下逐渐分离黏膜层与固有肌层之间的组织，最后将病变黏膜及黏膜下层完整剥离的方法。

　　(2)操作步骤：操作大致分为5步：①病灶周围标记；②黏膜下注射，使病灶明显抬起；③环形切开黏膜；④黏膜下剥离，使黏膜与固有肌层完全分离开，一次完整切除病灶；⑤创面处理：包括创面血管处理与边缘检查。见图8。

　　3．疗效：ESD治疗早期胃癌的整块切除率为86.8%-99. 0%，完全切除率为79. 9%- 97.1%（表2）。在日本，胃ESD已被公认为一种疗效确切且广泛应用的治疗方式。根据日本卫生部公布的数据，2010年6月份日本共计完成2 111例次胃ESD操作，每年估计有近25 000例次。在国内，对于在适应证范围内的早期癌，ESD整块切除率为93. 8%-100. 0%，完全切除率为84. 6%-100. 0% 。研究表明，ESD与外科治疗疗效和预后均相当，但复发率相对较高。

　　4．其他内镜治疗方法：内镜下其他治疗方法包括激光疗法、氩气刀和微波治疗等，它们只能去除肿瘤，但不能获得完整病理标本，也不能肯定肿瘤是否完整切除。因此，多用于胃癌前病变的治疗，治疗后需要密切随访，不建议作为早期胃癌的首选治疗方式。

　　（三）适应证和禁忌证

　　适应证又分为绝对适应证和相对适应证。绝对适应证有充分的证据支持，而相对适应证仅有初步的证据支持，应在有条件的单位开展进一步的临床试验来证实。内镜下切除治疗主要用于淋巴结转移风险低且可能完整切除的胃癌病变。目前国内尚无统一规范的内镜切除适应证，多以参考日本胃癌指南为主。

　　日本胃癌治疗指南（2010年版）：EMR或ESD治疗早期胃癌的绝对适应证为：侵犯深度定义为Tla期、病灶大小≤2 cm、且无溃疡性病灶的分化型腺癌。相对适应证（针对cTla期胃癌，只能使用ESD而非EMR治疗）：

　　(1)无溃疡性病灶、病灶>2 cm的分化型黏膜内癌；(2)合并溃疡存在、病灶≤3 cm的分化型黏膜内癌；(3)无溃疡性病灶、病灶≤2 cm的未分化型黏膜内癌。一般情况下，对于EMR/ESD治疗后局部黏膜病灶复发，可完全考虑再行一次ESD治疗。但是，由于目前缺乏重复ESD治疗有效性的证据，因此不推荐将其纳入绝对适应证范围内。

　　美国NCCN（2013年版）指南：因美国早期胃癌检出率低，目前EMR和ESD在美国尚未广泛用于临床。无论在何部位，小于5 mm的病变，ESD和EMR的完全切除率相当，而大于5 mm的病变，ESD完全切除率显著优于EMR。

　　当早期胃癌病灶为原位癌，组织学高、中分化(直径小于1.5 cm)，局限于黏膜层(Tla)无溃疡表现，无淋巴结转移，未发现淋巴血管浸润时，EMR可作为适当的治疗方法。EMR或ESD治疗低分化、有淋巴血管浸润、有淋巴结转移、或浸润深层黏膜下层的胃癌，应视作不完全切除，应考虑追加胃切除术并淋巴结清扫。

　　欧洲ESMO-ESSO-ESTRO胃癌诊治和随访指南（2013年版）：早期胃癌( Tla)如为分化良好，≤2 cm，局限于黏膜层，无溃疡则适合内镜切除。对于扩展适应证参考日本2010年版胃癌治疗指南。

　　英国胃癌诊治指南（2011年版）：认为EMR和ESD可根除早期胃黏膜癌（证据等级B级）。内镜治疗是多学科治疗胃癌整体中的一部分。推荐应在有外科转诊能力的大医院开展，内镜医师应受过专业训练，且应多学科协作。

　　对于上皮内瘤变患者，主要参考维也纳分型标准，若为LGIN可观察随访或内镜下治疗；若为HCIN应内镜或手术治疗，目前主要考虑内镜切除治疗。由于内镜下活检取材的局限性，尚不能完全依据活检结果来判定病变的性质。活检病理结果为低级别上皮内瘤变的病变中，10% N18%的病变经内镜下切除后，病理提示为高级别上皮内瘤变或早期胃癌。对可疑病变可结合NBI、FICE、共聚焦等先进内镜技术综合评判病变性质，以决定最佳治疗方案。

　　国内较为公认的早期胃癌内镜切除适应证：

　　1．绝对适应证：(1)病灶大小≤2 cm、无合并溃疡的分化型黏膜内癌；(2)胃黏膜高级别上皮内瘤变。

　　2．相对适应证：(1)病灶大小>2 cm、无溃疡的分化型黏膜内癌；(2)病灶大小≤3 cm、溃疡的分化型黏膜内癌；(3)病灶大小≤2 cm、无溃疡的未分化型黏膜内癌；(4)病灶大小≤3 cm、无溃疡的分化型浅层黏膜下癌；(5)除以上条件外的早期胃癌，伴有一般情况差、外科手术禁忌或拒绝外科手术者可视为ESD相对适应证。

　　国内目前较为公认的内镜切除禁忌证为：(1)明确淋巴结转移的早期胃癌；(2)癌症侵犯固有肌层；(3)患者存在凝血功能障碍。另外，ESD的相对手术禁忌证还包括抬举征阴性，即指在病灶基底部的黏膜下层注射盐水后局部不能形成隆起，提示病灶基底部的黏膜下层与肌层之间已有粘连；此时行ESD治疗，发生穿孔的危险性较高，但是随着ESD操作技术的熟练，即使抬举征阴性也可以安全地进行ESD。

　　（四）围手术期处理

　　1．术前准备：术前对患者常规行超声内镜或CT检查排除壁外肿大淋巴结。评估患者全身状况，排除麻醉及内镜治疗禁忌证。向患者及其家属详细讲述所选内镜切除治疗的操作过程、预期结果、并发症及可能存在复发或转移的风险，需追加外科手术治疗等，签署术前知情同意书。所有患者行心电监护，术前15 min给予肌注地西泮和山莨菪碱。

　　特殊情况，可应用丙泊酚静脉麻醉。患者术前必须行凝血功能检查，如异常可能增加内镜术后出血的风险，应予以纠正后再行治疗。对服用抗凝药患者，需根据患者原发病情况，酌情停药5-7 d，必要时请相关学科协助处理。

　　2．术后处理：术后第1天禁食；密切观察血压、脉搏、呼吸等生命体征的变化；进行相关实验室检查和胸部、腹部X线检查，如临床表现及相关检查无异常，术后第2天进流质或软食。术后1周是否复查内镜尚存争议。

　　(1)术后标本处理：切除的标本需要及时固定并全部完整送检以获得组织病理学诊断。恰当地处理标本是获得正确的病理诊断的基本条件，必要时还可进行免疫组化、分子病理检查等辅助诊断。

　　①固定：术后将整块切除的标本展平、黏膜面朝上用大头针固定于平板上，观察、测量并记录新鲜标本的大小、形状、黏膜病变的肉眼所见（大小、形状、颜色、硬度等），区分近侧断端和远侧断端，拍照后将标本全部浸没于10%中性甲醛溶液中固定；

　　②制片染色：将组织以2mm为间隔连续平行切片，按顺序放入包埋盒，组织脱水、浸蜡、石蜡包埋，切片厚度4-6 um;（图9）③病理报告：须描述肿瘤的大体形态、部位、大小、组织学类型、分化程度、浸润深度及切缘、是否有淋巴管和血管浸润，以确定内镜下切除是否达到完全切除或还需要补充治疗。

　　(2)术后用药：

　　溃疡治疗：内镜下切除早期胃癌后，病变处会形成溃疡，关于是使用质子泵抑制剂( PPI)还是H2受体拮抗剂( H2RA)以及使用时限长短目前尚存争议。一项meta分析研究表明，在预防胃ESD术后出血方面，使用PPI明显优于H2RA。但是最近日本一项研究发现，在第2次复查内镜后，两者无明显差异。既往研究推荐使用PPI疗程为8周。

　　不过，也有学者推荐服用2周即可。对于EMR术后使用PPI制剂1周。近期研究表明，黏膜保护剂可能有利于溃疡愈合。国内专家大多推荐使用足量、持续PPI治疗，疗程为2-4周，并需加用胃黏膜保护剂。

　　抗生素使用：对于术前评估切除范围大、操作时间长和可能引起消化道穿孔者，可以考虑预防性使用抗生素。药物的选择参照卫生部抗菌素使用原则，早期胃癌内镜切除术后选用第1或2代头孢菌素，可加用硝基咪唑类药物。术后用药总时间一般不应超过72 h，但可酌情延长。

　　H Pylori根除：幽门螺旋杆菌感染被认为是溃疡复发的危险因素，建议ESD术后根除HPylori 。早期胃癌术后根除H Pylori，甚至可减少异时性胃癌的发生率。

　　（五）术后并发症及处理

　　EMR和ESD治疗早期胃癌及癌前病变，尽管属于微创手术，但受设备器械、操作者经验、技术方法、患者全身情况等因素的影响，仍存在较高的并发症发生率，以ESD更为常见；主要包括出血、穿孔、狭窄、腹痛、感染等（表2）。

　　1．出血：内镜治疗并发出血可分为术中急性出血及术后迟发性出血。急性少量出血是指术中创面渗血或喷射性出血持续1 min以上，内镜能成功止血；急性大量出血是指术中活动性渗血或喷射性出血内镜下止血困难，需中断手术和（或）输血治疗。迟发性出血为内镜治疗术后出血且需要再次内镜下止血的情况，可分为48 h内出血和超过48 h出血。迟发性大量出血指术后次日所查血红蛋白较术前下降2 g/dl及以上。

　　出血发生率：胃ESD术中急性出血率在22.6%-90. 6% ；而迟发性出血发生率为3.1%-15. 6% 。位于胃上2/3的病变行ESD出现大出血的风险高于胃下1/3，可能与胃上2/3黏膜下血管更粗大相关。Okada等认为病变大于40 mm是胃ESD迟发性出血的唯一相关危险因素。国内起步较晚，各单位报道的发生率不一，在0. 5%-10. 8%之间不等。长海医院报道154例早期胃癌ESD结果，术中大量出血占3.9%，术后迟发出血率为0. 6% 。

　　止血原则：术中出血推荐直接电凝止血，常用电止血钳，也可采用治疗中正在使用的适合直接电凝止血的其他ESD配件，而金属夹止血常会影响下一步操作。对于动脉出血，可以选用电止血钳或热凝止血钳夹闭止血。预防性止血非常重要，如果发现裸露血管，应预防性行电凝止血。对于早期迟发性出血，溃疡面尚松软，可用止血夹或电止血钳止血。而对于晚期迟发性出血，由于溃疡面基底已纤维化，推荐使用黏膜下注射药物止血。术后使用止血药物和足量的质子泵抑制剂。

　　2．穿孔：术中内镜下发现穿孔、术后腹部平片或CT提示纵隔下有游离气体存在、术中造影见造影剂外溢或临床上可见腹膜刺激征，应考虑为穿孔。

　　穿孔发生率及危险因素：近端胃壁薄、溃疡、病变组织均是胃内介人性操作引起穿孔的高危因素。Kojima等报道胃EMR患者穿孔发生率为0.5%。而胃ESD穿孔发生率为1. 2%-4.1%，大多数为术中穿孔。病灶大于2 cm、病变位于胃上部被认为是胃ESD术后穿孔发生的危险因素。

　　穿孔治疗原则：EMR、ESD术中穿孔多数病例可通过金属夹闭裂口进行修补。当穿孔较大时，会有大量气体进入腹腔，形成气腹，可引起生命体征如血压、脉搏、呼吸等发生变化，出现腹腔间隙综合症。一旦腹腔内大量积气，应用空针经皮穿刺抽气，以缓解腹腔内压力。ESD操作中，采用C02代替空气注气可能减少胃ESD穿孔导致气腹症的发生率。

　　一旦发生穿孔，C02注气可预防气腹引起的呼吸循环不稳定，并减轻术后呕吐、腹胀等症状，同时还可预防空气栓塞发生。而对于术中忽视的小穿孔，由于术前患者多处于禁食状态，穿孔所致感染相对较轻，经禁食、胃肠减压、抗感染等保守治疗后，小穿孔一般可自行闭合。术后迟发性穿孔可能由于大范围肌肉层剥脱，常难以进行内镜治疗而需要紧急手术。

　　3．狭窄：胃腔狭窄或变形发生率较低，主要见于贲门、幽门或胃窦部面积较大的ESD术后。ESD术后幽门狭窄发生率为1. 9% ，内镜柱状气囊扩张是一种有效的治疗方式，但存在穿孔风险。黏膜环周缺损> 3/4和切除纵向长度>5 cm，均是ESD术后发生狭窄危险因素。

　　4．其他：EMR或ESD治疗后可出现短暂菌血症，但一般无感染相关症状和体征，无需特殊处理。ESD在老年人群中应用是普遍认为安全有效的，但是年龄>75岁的患者需要考虑术后发生气胸的可能性，发生率可达1.6%。

　十、术后随访（监测）

　　1．术后复发率：EMR术后的复发率为1.9%-18. 0%，多与切除不彻底相关。ESD术后的复发率为0. 9%-5.1%，5年生存率为84. 6%- 97.1%，5年疾病相关生存率达100. 0% 。而国内报道ESD的复发率为2.1%-5. 4%。

　　2．复发处理：术后病理提示病变为非治愈性切除时，建议外科手术治疗。但以下情况因为淋巴结转移的风险很低，也可考虑再次内镜下切除或者密切观察随访：(1)水平切缘阳性且病变长度小于6 mm的整块切除的分化型腺癌，但是满足其它治愈性切除的标准；(2)分块切除的分化型腺癌，但是满足其它治愈性切除的标准。水平切缘阳性率约为2. 0%，局部复发率为0.3%。病灶位于胃的上1/3部位和病灶不符合绝对适应证是水平切缘阳性的独立危险因素。

　　3．随访：关于术后内镜随访，国内较为公认的是治愈性切除后3个月、6个月和12个月各复查1次胃镜，此后每年复查1次胃镜，并行肿瘤指标和相关影像学检查。建议有条件的单位开展研究对患者同时进行肠镜的复查，因早期胃癌的患者中，发生肠道腺瘤的可能性明显高于正常人群。

　　早期胃癌内镜治疗流程详见图10。